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科技動態

大連化物所揭示生長因子Midkine通過非經典途徑調控LKB1-AMPK通路的新機制

撰稿: 大連化學物理研究所 發布時間:2022-05-10

  近日,中國科學院大連化學物理研究所生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊在分泌多效生長因子Midkine的功能研究方面取得新進展。研究團隊發現分泌生長因子Midkine可以不通過配體的方式在細胞內發揮功能的非經典作用途徑,闡明了Midkine在細胞內通過蛋白互作的方式抑制LKB1-AMPK通路活性的新機制,揭示了Midkine可以通過抑制LKB1-AMPK通路來促進腫瘤細胞增殖和腫瘤形成的新功能,為進一步研究Midkine的臨床轉化應用提供了新思路。

  

大連化物所揭示生長因子Midkine通過非經典途徑調控LKB1-AMPK通路的新機制

  生長因子對生理活動具有著重要的調節作用,分泌到細胞外是其最常見的作用方式。生長因子作為配體,可以通過結合細胞膜上的特異受體來激活細胞內的信號通路。而Midkine是生長因子的重要種類之一,在發育、損傷修復、血壓調控、炎癥免疫反應等過程中發揮著重要作用,并在多種癌癥中具備高表達的特性。細胞外的Midkine可與多種細胞膜上的受體蛋白相結合,但是由于其親和性較低,不足以解釋Midkine的全部功能。目前,雖然有研究證明細胞外的Midkine蛋白可以通過胞吞作用進入細胞內部并進入細胞核,但對Midkine在細胞內的功能研究鮮有報道。

  本工作中,研究人員發現細胞外的Midkine蛋白可以高效地轉運進入細胞內,并定位于細胞質中,暗示了Midkine在細胞質中發揮著重要的作用。通過基于大數據的通路富集分析,研究人員首次發現Midkine與AMPK通路具有密切的相關性。隨后,通過生物化學和細胞生物學實驗證明Midkine抑制了AMPK的磷酸化激活。值得注意的是,阻止Midkine進入細胞可以解除其對AMPK的抑制作用。這一發現證明了Midkine對AMPK的抑制作用是發生于細胞內部的,證實了Midkine蛋白具有重要的胞內功能。

  此外,團隊進一步探索了Midkine抑制AMPK的分子機制,確認了Midkine可以通過AMPK的上游激酶LKB1來調控AMPK的活性。一般情況下,LKB1通過與STRAD和Mo25形成異源三聚體,從而發生多位點自磷酸化并進行激活。而本工作中,研究人員發現Midkine可以直接結合LKB1和STRAD蛋白,從而抑制LKB1-STRAD-Mo25蛋白復合體的形成,進而抑制了AMPK的激活。研究人員進一步通過基因編輯手段及細胞生物學實驗發現,通過Midkine調控LKB1-AMPK通路后能夠促進癌癥細胞增殖。臨床數據分析顯示,Midkine表達水平與AMPK的活性及病人生存率呈現負相關,證明了Midkine通過抑制LKB1-AMPK通路促進癌癥的發展。本工作為全面解析Midkine的功能提供了新方向,也為Midkine的臨床轉化應用提供了新思路。

  相關研究成果以“Midkine Noncanonically Suppresses AMPK Activation through Disrupting the LKB1-STRAD-Mo25 Complex”為題,于近日發表于Cell Death and Disease上。該工作的第一作者是大連化物所助理研究員夏天。該工作獲得了國家自然科學基金、大連市科技創新基金、大連化物所創新基金等項目的支持。

  文章鏈接:https://doi.org/10.1038/s41419-022-04801-0

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